中药注射剂陷危机:审批持续收紧 副作用频发引质疑

21世纪经济报道 2018-09-21 15:48:28

根据9月18日南京医科大学第二附属医院的通告,辅助性、营养性等高价药品、中药注射剂等列入南京市医疗机构重点监管清单品种以及临床不合理用药较为严重的药品,均不予新药登记。意味着,部分未中标的辅助性、营养性等高价药品、中药注射剂,将再也无法通过新药登记、医院备案等方式进入医院。

今年以来,国家药监局已经多次针对儿童禁用的中药注射剂修订说明书,提升门槛。受到可能存在政策风险的影响,不仅波及到涉及中药注射剂企业的公司业绩,行业未来发展也已成谜。

由于中药注射剂的原料是草药,来源复杂,容易产生热原,进而引发“发热、寒战、畏寒”等热原反应,甚至过敏性休克。现代制药工艺尚未攻克中药注射剂“热原”难题,因而在未来上市后再评价中,或成为相关产品的“死穴”。

神威药业研发副总裁陈钟曾对21世纪经济报道记者指出,现阶段针对中药注射剂,确实存在成分了解不充分的问题。但也不能否认在一些特殊的临床领域,例如重大疫情的防治等,仍有不可替代性的作用。

临床倒逼下危机显现

本月初,国家药监局发布通知,要求相关企业修订刺五加注射液说明书,增加“孕妇、儿童禁用”等禁忌。相关补充申请,须于2018年10月31日前报省级药品监管部门备案。

目前仍保有刺五加注射液批号的企业涉及黑龙江乌苏里江制药、黑龙江珍宝制药、多多药业、黑龙江金九药业、黑龙江格润药业、黑龙江宝庆隆药业6家企业,共8个批号。

早在2008年刺五加注射液就已经在云南省引起6名患者不良反应,并且造成了三例死亡。根据此前报道显示,库存注射液曾遭雨水浸泡污染,仍被销往医院等环节上的问题对副作用产生也有一定影响。

近期修订说明书则意味着药品管理更加规范,随着上市后再评价工作的深入开展,药品的不良反应、禁忌、适应症都将日渐清晰。对具体中药注射剂产品而言,疗效和安全性将最终决定其“生死存亡”。

广东省第二中医院肿瘤科主任陈高峰对21世纪经济报道记者说:“中药注射剂现今存在很多问题,事故多发,不良反应频发,加工技术的落后成为一个重要的原因。对中药注射剂行业发展来说,早期的和后期的要求不一样。早期是混温饱,将赚钱放在了首位;而以后企业必须慢慢学会精细化经营,否则必然无法生存。而对于中药来说,仍有自己发展的空间,以紫杉醇为例,它也是中药,但依托加工工艺的提升,已经成为化疗药。其实现在还有很多类似的中医药物值得开发。”

无独有偶,济雪庐中医馆联合创始人吴章通也对记者表示:“中药注射剂的第一是药材问题,很多中药材实际是化肥种植;第二工艺提纯、萃取等环节的问题都导致中药注射剂问题频发。恶性竞争的现象导致了虚假产品的产生也必然加重质疑。”

另据统计,仅今年23个禁用于儿童的药品,其中7个为中药注射剂。来自国家药品不良反应监测中心的最新数据显示,2017年中药不良反应中,静脉注射给药超过五成,而严重案例中,静脉注射给药高达八成。这组数据与2016年几乎一致。

而2006年成为中药注射剂遭遇滑铁卢的一年。在此之前,中药注射剂一度被视作“中药现代化突破口”。而2006年时轰动一时的“鱼腥草注射液事件”引发震动效应。由于鱼腥草注射液导致的严重不良反应甚至死亡事件,中药注射液的致命风险逐渐走向公众视野。国家药监局随后发布暂停使用鱼腥草等7个注射剂的通告。也正是从此开始,公众及医疗人士对中药注射剂的安全性等方面提出了质疑。苏中药业集团的生脉注射液,也曾在2011年被发现广东的多起不良反应,后被召回三万余支注射液。

除了接连不断的不良反应,在临床上存在超剂量使用、混合用药、过敏体质用药等不合理使用的现象也制约着中药注射剂的发展。

此类背景之下,直接传导到相关企业,不得不谋求转型之路。以拥有18年历史之久的参芪扶正注射液为例,根据其丽珠集团2018年半年报显示,其营收达5.46亿元,但同比下滑34.66%;毛利率达79.72%,同比下滑2.47%。同时,公司整体中药制剂实现营收8.62亿元,也同比下滑20.52%;毛利率达77%,同比下滑2.25%。

评价体系之变

事实上作为我国特有的药品,中药注射剂目前在临床上的使用颇为广泛。据前瞻产业研究院2015年数据显示,尽管持续受到严监管和评价体系趋严的探索,中药注射剂近5年复合增长率仍约为22%,虽已有所下降,但仍高于中成药15.78%和整个药品市场18.23%的收入增长速度。

虽然仍具有市场规模,但风向已变。

根据辅助用药重点监控目录显示,近年来受限的辅助用药实际上以中药注射剂为主。最常见的如参附注射液、参麦注射液、红花注射液、大株红景天注射液等等,都已经是多个地区的重点监控目录中的常客。

值得一提的是,一方面,国内中药注射剂生产企业普遍缺乏对临床研究和临床数据的积累,因此很难证明其安全性和有效性。另一方面,由于早期历史原因,我国此前对于中药注射剂的上市审批并不严格,这也导致了中药注射剂的不良反应较高。

实际上早在2009年,当时监管部门就发布了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》,但多年以来收效甚微。不可否认,这与中药注射剂仍属于中药体系之中与化学药品相比成分更复杂、再评价工作难度更大有关。另一方面企业端转型的力度也成为进展并不迅速的原因。

在这个过程中,2017年10月份中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》起到了关键性的指导作用。

该意见第十一条明确规定,要严格药品注射剂审评审批。“严格控制口服制剂改注射制剂,口服制剂能够满足临床需求的,不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂,肌肉注射制剂能够满足临床需求的,不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请,无明显临床优势的不予批准。”

在新注射剂的审批方面持续收紧,已上市的产品,其安全性、有效性的再评价提上议程。吉林省食品药品认证中心日前就发布了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点(征求意见稿)》。

释放政策信号之下各类企业也加速洗牌,在化药、生物药领域,除了仿制药质量与疗效一致性评价,临床试验数据自查核查,中药注射剂也成为“泥沼”中挣扎的一员。